Året är 1954, mitt under det brinnande Kalla kriget. Sheriff Teddy Daniels och hans nye partner Chuck Aule kallas till Shutter Island för att undersöka det osannolika försvinnandet av en genialisk kvinnlig massmörderska, som tycks ha rymt från ett låst rum på det ogenomträngliga Ashecliffe Hospital. Omgivna av snokande psykiatriker och livsfarliga psykopater på en avlägsen, vindpinad ö förstår de båda poliserna snart att inget är som de först trott.